癌症患者的福音-大麻二酚(CBD)的神奇功效

世界卫生组织统计数据显示:我国每65个人当中就有1名癌症患者;每年有超过400万人被确诊癌症;每天有超过1万人确诊癌症;每分钟就有超过5人死于癌症;更为严峻的是中国癌症病发率、死亡率逐年呈增长趋势。

 

据国家癌症中心肿瘤流行病学研究员代敏介绍,今后20年,我国癌症的发病数和死亡数还将持续上升,根据国际癌症研究署预测,如不采取有效措施,我国癌症发病数和死亡数到2030年将上升至500万人和350万人。

 

这些癌症每天都在夺去人的生命,研究表明大麻二酚(cbd)可以抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成,以及诱导各种肿瘤细胞死亡,如肺癌、神经胶质瘤、甲状腺癌、淋巴瘤、皮肤癌、胰腺癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌,给癌症患者带来福音。

 

本文将讨论大麻二酚(CBD)对各种不同癌症的抗肿瘤临床前证据。如下文所见,CBD是一种没有任何精神活性的大麻素,它通过调节内源性大麻素系统的不同组分来发挥作用。为了能让读者更容易理解,本文也会对内源性大麻素系统做简要介绍。

一些大麻素的化学结构大麻素与癌症

 

目前,在临床实践中主要用大麻素来减轻癌症患者的消瘦、呕吐和疼痛。在发现大麻素可以靶向杀死癌细胞后,大麻素在癌症治疗中的应用得到了显著的发展。

 

1975年,Munson等人证明了Δ9-THC, Δ8-THC和大麻酚可以抑制Lewis肺腺癌细胞在体内和体外的生长。但之后科学家对大麻素抗癌特性的兴趣大大降低。直到内源性大麻素系统(ECS)被发现,科学家的兴趣才重新被激发出来。

 

在过去的几十年中,越来越多的证据显示了一些大麻素具有抗肿瘤作用,包括THC、大麻二酚(CBD)、内源性大麻素、以及内源性大麻素的转运或降解抑制剂。研究表明这些化合物可以抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成,以及诱导各种肿瘤细胞死亡,如肺癌、神经胶质瘤、甲状腺癌、淋巴瘤、皮肤癌、胰腺癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌。

 

此外,一些大麻素抵抗肿瘤发生的其他机制也逐渐被发现,包括干扰肿瘤新生血管形成,癌细胞迁移、粘附、侵袭和转移。

 

尽管大麻素具有令人鼓舞的抗肿瘤作用,但由于THC和一些大麻素具有精神活性副作用,限制了其在临床中的应用。近年来,更多的注意力集中到了大麻二酚(CBD)上,其与THC结构相似,但不具有精神活性副作用。有趣的是,尽管CBD与CB1和CB2受体的结合力很低,但最近有报道显示CBD在小鼠体外输精管和脑组织中是非常高效的CB1受体拮抗剂,也是人体CB2受体的反向激动剂。此外,CBD的其他靶向分子有TRPV、5-HT1A、GPR55和PPARγ受体。

微信图片_20190809163517

大麻二酚(CBD)与乳腺癌

2006年,Ligresti等人的研究首次显示CBD可选择性地抑制人体乳腺癌细胞的增殖扩散。在体外,CBD可强力抑制不同乳腺癌肿瘤细胞系的生长(MCF7,MDA-MB-231)。值得一提的是,CBD对非肿瘤细胞基本没有影响。论文作者也证明了CBD和富含CBD的提取物(70%的CBD和其他大麻素)不仅可以在体外抑制肿瘤细胞的生长,而且可以降低向肺部的转移。CBD这些作用的细胞学和分子学机制可能为:CBD可诱导一整套机制,包括直接激活TRPV1受体和间接激活CB2受体(通过FAAH),CBD还与氧化压力有关。

 

McAllister等人的后续研究显示CBD不仅可以影响乳腺癌细胞的增殖,还可以干扰肿瘤侵袭和转移,这是另外两个致命的和最终的乳腺癌细胞发展进程。对三类不同的大麻素化合物(与CB1和CB2受体亲和力高的植物大麻素,与CB1和CB2受体无亲和力的植物大麻素,以及与CB1和CB2受体亲和力高的合成大麻素)的分析显示,CBD是其中对人体乳腺癌细胞增殖抑制作用最强的大麻素之一,与Δ9-THC和CP55940对某些细胞的抑制效力相当,也是对MDA-MB-231癌细胞(最具侵略性的乳腺癌细胞系)迁移抑制作用最强的大麻素。论文作者也使用其他技术研究了几种大麻素对MDA-MB-231癌细胞扩散和侵袭的抑制作用,结果再次显示CBD是抑制癌细胞扩散最有效力的大麻素。作者进一步研究了CBD对癌细胞生长和侵袭的抑制作用的机制。CBD可能通过调控与细胞增殖和入侵有关的关键基因来起作用。作者特别地关注了Id-1蛋白,一种基本的“螺旋-环”螺旋转录因子抑制剂,该转录因子在乳腺癌细胞中的过量表达会激发增殖、迁移和扩散。事实上,一定浓度的CBD对Id-1蛋白的表达具有抑制作用,而在同等浓度下CBD已被证明可以抑制癌细胞的增殖和入侵。值得注意的是,CBD对异位表达(人为操纵外源基因的导入和表达)Id-1蛋白的细胞的入侵不起作用。因此,CBD可作为一种无毒的外源性药物,来显著地降低Id-1蛋白在乳腺癌细胞中的表达,同时可以有效地降低肿瘤的侵略性。

 

该团队后续的研究阐明了CBD降低Id-1蛋白表达从而抑制人体乳腺癌细胞增殖和扩散的相关机制。首先,CBD可以增加细胞外信号调节激酶的磷酸化(p-ERK),该过程可抑制Id-1蛋白的表达,以及接下来的人体乳腺癌细胞增殖和入侵。ERK的抑制剂U0126确实可以阻碍CBD对癌细胞的增殖和入侵的抑制作用。除了增加ERK,活性氧(ROS)的生成在CBD对Id-1d 抑制作用中可能也扮演着一定的角色。事实上,号称ROS清道夫的生育酚可以阻碍CBD对癌细胞增殖、入侵和Id-1表达的抑制作用。除了Id-1,CBD也会调控促分化因子Id-2,增加其表达。与Ligresti等人的研究相一致的是,CBD被证实在体内也有效:可以减小原发性肿块,在两个肿瘤扩散模型中还可以降低转移灶的体积和数量。

 

最近的研究中,Shrivastava等人阐明了CBD诱导乳腺癌细胞死亡的细胞学机制。根据他们对雌激素受体阳性和阴性乳腺癌细胞的实验,CBD可诱导浓度依赖的细胞死亡。值得一提的是,对肿瘤细胞有效的CBD浓度对人正常乳腺细胞(MCF-10A)的作用很小。CBD的这一作用不依赖于CB1、CB2和TRPV1受体的激活。通过电子显微镜对细胞形态学进行分析,显示与自噬和细胞凋亡的共存相一致。内质网(ER)压力诱导和对Akt/mTOR/4EBP1信号的抑制促进了上述过程。同时,CBD诱导的活性氧(ROS)的生成可能也扮演一定的角色,因为对ROS的抑制可以阻碍CBD诱导细胞凋亡和自噬。对CBD诱导的细胞程序性死亡(PCD)的进一步研究显示,CBD可以降低线粒体膜电位,引发Beclin2相互作用蛋白(Bid)易位到线粒体并且向细胞质释放细胞色素C,最终激活内在的凋亡途径。同时也研究了CBD诱导的细胞凋亡和自噬性细胞死亡之间的关系。研究表明,对CBD诱导的细胞凋亡的抑制可以导致自噬性细胞死亡的增加,这可能是一种补偿机制。因此,CBD诱导的细胞凋亡依赖于细胞凋亡和自噬之间的精确平衡,这可以通过Beclin1来调控。尽管还没有完全阐明这一作用机制,Beclin1被认为是一个在细胞自噬程序中的关键信号分子。最近有研究表明Beclin1可被半胱天冬酶裂解,而裂解体无法诱导细胞自噬。CBD也可以导致Beclin1裂解。这表明Beclin1可能在CBD介导的细胞死亡中扮演一定的角色。裂解体被转运到线粒体,通过增强细胞色素C的释放来诱导细胞凋亡。在CBD调控乳腺癌细胞凋亡和自噬的平衡的机制中,CBD引起的Beclin1的裂解和后续的向线粒体转运可能是一关键机制。

 

整体上看,这项研究强调了在CBD诱导的乳腺癌细胞死亡中,自噬和线粒体介导的细胞凋亡之间存在复杂的相互调控。研究中令人充满希望的数据支持了如下观点:CBD这一无毒的化合物很可能可以作为一种全新的手段来治疗乳腺癌,或作为能在临床学中测试的第二代药物的起点。

 

下图阐释了CBD抑制乳腺癌增殖和入侵的信号途径。

 

微信图片_20190809163630

大麻二酚(CBD)与白血病/淋巴瘤

Gallily等人首次发现CBD可能可以用于治疗白血病。用CBD处理24小时后,诱导了人急性髓性白血病细胞系HL-60的凋亡。这一过程是剂量依赖性的,与蛋白酶-3的激活有关。CBD对正常人体的单核细胞没有作用。

 

到目前为止,相关领域最重要的研究工作是由McKallip等人完成的。他们把鼠白血病细胞系EL-4和人白血病细胞系Jurat、Molt-4用CBD处理,证明CBD可以在体内和体外降低活性白血病细胞的数量,并诱导细胞凋亡,该过程依赖于CB2受体。特别地,在有EL-4的小鼠体内用CBD处理,可以导致肿瘤负荷的显著下降,并引起肿瘤细胞的高水平的凋亡。

 

CBD在体外对Jurkat细胞系作用的细胞学机制有:过程与蛋白酶-8、-9和-3的激活有关,导致多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)的裂解,而这与全长相互作用蛋白的减少有关。这些事件说明内在和外在细胞凋亡途径之间可能存在相互作用。CBD可以导致线粒体膜电位的损失,随后释放细胞色素C,这进一步证明了在CBD引起的细胞程序性死亡中线粒体的重要作用。另外,如前文所述的其它肿瘤细胞,CBD也会引起活性氧生成的增加,同时增加NAD(P)H氧化酶Nox4和p22phox的表达。使用活性氧清除剂或NAD(P)H氧化酶抑制剂都可以组织CBD介导的细胞凋亡和活性氧生成。最后,CBD可以降低磷酸化水平,从而激活丝裂素活化蛋白激酶p38,但并不影响p-ERK和p-JNK的水平。使用CB2受体拮抗剂或活性氧清除剂可以阻碍CBD的作用,这表明CBD的作用依赖于CB2受体和对Nox4、p22phox表达的调控。

 

整体上看,CBD可能可以高度选择性地治疗白血病。值得注意的是,先前的研究表明,与其他肿瘤相比,白血病和淋巴瘤患者体内会表达更高水平的CB2受体?;谡庖辉?,CBD与CB2受体介导的细胞凋亡便尤其相关,这表明免疫起源的肿瘤可能对CBD更为敏感。

 

大麻二酚(CBD)与肺癌
?

肺癌的生物学特点是侵略性极强,目前可行的治疗方案对其效果都很差。由于这一原因,科学家正在研究针对肺癌的一系列的靶向目标和治疗方案。

 

Ramer等人的研究团队在临床前肺癌研究领域是最活跃的。他们最近评估了CBD对A549肺癌细胞系的作用,该细胞系表达CB1、CB2和TRPV1受体,尤其将重点放在了肿瘤的入侵性上。他们发现,CBD削弱了A549的入侵性,这一削弱作用会受三种受体拮抗剂的阻碍。另外,他们发现CBD导致的入侵性削弱与基质金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP-1)的增加有关。另一方面,通过siRNA方法去除表达TIMP-1的基因可以阻碍CBD的抗肿瘤入侵作用。这些证据表明,在TIMP-1的增加与CBD的抗入侵作用之间可能存在某种关联。研究显示,CBD也可以诱导两种丝裂原活化蛋白激酶(p38和p42/44)的磷酸化,这一过程已经被证明是导致TIMP-1激发以及随后的入侵性降低的上游机制。有意思的是,大麻素或TRPV1抑制剂可以阻止上述所有事件。

 

研究人员也使用胸腺再生障碍性裸鼠进行了体内研究。在该模型中,通过静脉注射5毫克/千克剂量的CBD,显著抑制了A549肺癌细胞的扩散,进一步支持了CBD的潜在医疗价值。在显著抑制癌细胞扩散的同时,CBD也诱导了纤溶酶原激活物抑制剂的PAI-1表达和分泌水平的下降,这是调控细胞扩散的另一个重要的因素。

 

CB1、CB2和TRPV1受体抑制剂可以阻止CBD引起PAI-1分泌和细胞入侵性下降。重组的人PAI-1细胞系导致依赖于浓度的入侵性增加,而PAI-1 siRNA可以降低入侵性,这表明PAI-1在A549细胞系入侵性方面扮演者至关重要的角色。在两种人肺癌细胞系(H460和H358)中也进行了同样的实验,关键数据相吻合。

 

体内研究也显示PAI-1至关重要,用CBD(5毫克/千克体重)处理有A549细胞系的大鼠,证实了CBD可以降低入侵性。

 

这些研究最重要的一个反面是CBD有效抑制入侵的剂量范围。事实上,研究人员发现,在CBD浓度低至0.01微克时,对人肺癌细胞处理72小时,仍表现出显著的作用(抑制33%的细胞入侵)。在相同条件下,同等摩尔浓度的Δ9-THC可以抑制68%的细胞入侵。

 

Ramer等人最近的研究证实,在一个肺癌病人案例中,CBD可以降低肺癌细胞系(A549,H460)和原发性细胞的活性,这一作用与细胞凋亡有关。CBD作用的细胞学机制与增加COX-2和PPAR-γ的水平有关(在体外和在体内都是如此),以及后续的由依赖COX-2的前列腺素引起的PPAR核易位。

 

整体来看,这些证据有助于阐明CBD对人肺癌细胞的抗入侵性作用的机制,同时有力地支持了CBD治疗高入侵性癌症的潜力。

 

大麻二酚(CBD)与结肠癌

 

在西方国家,结肠癌是主要的癌症和死亡原因。其病因可能来自于导致正常结肠上皮细胞改变的一系列组织病理学和分子学变化,以引发异常隐窝病灶(ACF)和息肉为中间步骤,最终发展成结直肠癌。

 

Sreevalsan等人最早研究了CBD对结肠癌细胞系SW480和前列腺癌细胞系LNCaP的作用。研究表明CBD可以抑制两种细胞系的生长。CBD的这一抗增殖作用与其诱导的细胞凋亡有关。另外,CBD也可以诱导几种双特异性磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶的mRNA表达,考虑到很多大麻素的抗肿瘤作用包括调控细胞内激酶,这便很符合逻辑。在两种细胞系中,CBD的促细胞凋亡作用都依赖于磷酸酶。另一方面,大麻素受体只在前列腺癌细胞中发挥作用,而在结肠癌中的作用仍存在争议。

 

Izzo等人最近在动物模型中研究了CBD对结肠癌的作用。小鼠被注射氧化偶氮甲烷(AOM),导致细胞发生肿瘤前病变、形成息肉和肿瘤,同时p-Akt、iNOS和COX-2水平增加,蛋白酶-3水平下降。研究表明CBD具有有效的化学预防性质,可以减小ACF、息肉和肿瘤,抵消AOM引起的p-Akt和caspase-3水平变化。另外,对结直肠癌细胞系的体外研究表明,CBD可以?;NA免受氧化性损伤,增加内源性大麻素水平,并减少细胞增殖。

 

基于这些充满希望的数据以及CBD的安全性,在临床上治疗结肠癌时,很值得考虑将CBD作为候选药物。

 

备注:本文节选自有COBIDL编译自Marta Solinas, Valentina Cinquina, Daniela Parolaro,2014,Cannabidiol and Cancer — An Overview of the Preclinical Data,意大利英苏布里亚大学神经科学中心理论与应用科学系。DOI: 10.5772/59193。


Post time: Aug-13-2019
天堂在线www天堂_bt种子天堂在线www_天堂在线最新版中文